Vanja Nagy

Langfristiges Ziel unserer Forschungsgruppe ist es, neue Gene zu identifizieren und zu charakterisieren, die Entwicklung, Funktion und Pathologien des Nervensystems beeinflussen. Im Mittelpunkt stehen dabei seltene genetische Erkrankungen beim Menschen. Durch den Einsatz eines multidisziplinären Ansatzes – einschließlich Verhaltensstudien, Bildgebung sowie molekularer und biochemischer Analysen in Tiermodellen – untersuchen wir genetische Mutationen und ihre Rolle bei neurologischen Erkrankungen. Die Identifikation neuer Gene und die Aufklärung ihrer regulatorischen Netzwerke sind entscheidend für das Verständnis, wie molekulare Fehlfunktionen zu neurologischen Pathologien führen – und bilden die Grundlage für die Entwicklung neuer, zielgerichteter Therapien.

Verständnis peripherer Neuropathien
Die kongenitale Analgesie mit Anhidrose (CIPA) ist eine seltene erbliche Form der peripheren Neuropathie, die durch das vollständige Fehlen der Schmerzempfindung gekennzeichnet ist. Durch die Erforschung der Pathophysiologie dieser Erkrankung und die Identifikation zentraler molekularer Faktoren wollen wir neue therapeutische Zielstrukturen identifizieren. Während akuter Schmerz eine schützende Funktion erfüllt, kann er sich in einen chronischen pathologischen Zustand entwickeln, der über Monate bis Jahre andauert. Trotz erheblicher Fortschritte im Verständnis der molekularen Grundlagen der Schmerzverarbeitung fehlen bislang effektive, nicht-abhängig machende Therapeutika. Durch die detaillierte Untersuchung dieser Krankheitsgruppe wollen wir neue Zielstrukturen identifizieren, die auch für die Behandlung chronischer Schmerzen in der breiten Bevölkerung relevant sind.

Synaptische Plastizität bei neurodevelopmentalen Störungen
Synapsen sind funktionelle Einheiten, die zwei Nervenzellen miteinander verbinden, und gelten in bestimmten Hirnregionen als zentrale Speicherorte für Gedächtnisinhalte. Die sogenannte synaptische Plastizität – also die strukturelle und funktionelle Anpassungsfähigkeit der Synapse – wird durch ein komplexes Zusammenspiel intra- und extrazellulärer Signalprozesse gesteuert. Eine besondere Rolle spielt dabei die posttranslationale Modifikation Ubiquitinierung, die jüngst als bedeutender Mechanismus für lernabhängige synaptische Aktivität identifiziert wurde. Eine Mutation in einer bestimmten E3-Ubiquitin-Ligase führt zu einer neurodevelopmentalen Erkrankung mit geistiger Behinderung, Spastik und gestörtem Gangbild. In Mäusen mit einem Verlust dieser Ligase zeigt sich ein auffallend ähnlicher Phänotyp wie bei betroffenen Patient*innen – ein ideales Modell, um die molekulare Pathophysiologie der Erkrankung zu erforschen.

Vanja Nagy ist seit 2016 Key Researcher am LBI-RUD und Adjunct Principal Investigator am CeMM. Sie promovierte an der Icahn School of Medicine at Mount Sinai (USA) und absolvierte ihre Postdoc-Ausbildung in den Gruppen von Ivan Dikic und Josef Penninger. In den USA untersuchte sie grundlegende Fragestellungen der molekularen Neurowissenschaften und beschrieb eine neue Rolle extrazellulärer Proteolyse bei der strukturellen und funktionellen Umgestaltung von Synapsen – ein zentraler Mechanismus für Lernen und Gedächtnis.

In Österreich verlagerte sie ihren Fokus auf die präklinische Phänotypisierung von Mausmodellen seltener genetischer Erkrankungen des Nervensystems. Ihre Forschungsgruppe am LBI-RUD nutzt modernste Sequenzierungstechnologien (NGS), um bisher unbekannte krankheitsverursachende Gene bei seltenen neurodevelopmentalen Störungen zu identifizieren – mit besonderem Augenmerk auf geistiger Behinderung, Autismus und Epilepsie.

Um Einblicke in die Krankheitsmechanismen zu gewinnen, verfolgt die Gruppe einen integrativen Forschungsansatz: von Verhaltensanalysen in Mausmodellen bis hin zur molekularen und zellulären Charakterisierung neuronaler Zellen, die aus iPS-Zellen von Patient*innen gewonnen werden. Ergänzend dazu kommen netzwerkbasierte Analysen zum Einsatz, um auf Basis bekannter Gene im Bereich geistiger Behinderung neue Krankheitsmechanismen und Zielgene zu identifizieren. Die Validierung erfolgt über gezielte Genomeditierung und Einzelzellsequenzierung.

Das übergeordnete Ziel der Forschung ist es, gemeinsame therapeutische Angriffspunkte zu identifizieren, Gene mit potenziell schädlicher Wirkung auf neuronale Funktionen vorherzusagen und grundlegende Einsichten in die Biologie des Nervensystems zu gewinnen.

Fell CW et al. FIBCD1 is an endocytic GAG receptor associated with a novel neurodevelopmental disorder. EMBO Mol Med. 2022 Sep 7;14(9):e15829. (abstract)

Kokotović T et al. Transcription factor mesenchyme homeobox protein 2 (MEOX2) modulates nociceptor function. FEBS J. 2022 Jun;289(12):3457-3476. (abstract)

Kokotović T et al. PRDM12 Is Transcriptionally Active and Required for Nociceptor Function Throughout Life. Front Mol Neurosci. 2021; Sep 27;14:720973. (abstract)

Buphamalai P et al. Network analysis reveals rare disease signatures across multiple levels of biological organization. Nature Commun. 2021 Nov 9;12(1):6306. (abstract)

Desiderio S*, Vermeieren S*, et al. Prdm12 directs nociceptive sensory neuron development by regulating the expression of the NGF receptor TrkA. Cell Rep. 2019 Mar 26;26(13):3522-3536.e5. (abstract)

Nagy V, Hollstein R, Pai TP, Herde MK, Buphamalai P, Moeseneder P, Lenartowicz E, Kavirayani A, Korenke GC, Kozieradzki I, Nitsch R, Cicvaric A, Monje Quiroga FJ, Deardorff MA, Bedoukian EC, Li Y, Yigit G, Menche J, Perçin EF, Wollnik B, Henneberger C, Kaiser FJ, Penninger JM. HACE1 deficiency leads to structural and functional neurodevelopmental defects. Neurol Genet. 2019 Apr 29;5(3):e330. (abstract)

Nagy V, et al. The evolutionarily conserved transcription factor PRDM12 controls sensory neuron development and pain perception. Cell Cycle. 2015;14(12):1799-1808. (abstract)

Nagy V, et al. The extracellular protease matrix metalloproteinase-9 is activated by inhibitory avoidance learning and required for long-term memory. Learn Mem. 2007;14(10):655-664. (abstract)