Christoph Binder

Oxidationsspezifische Epitope in der Atherosklerose

Im Verlauf der Atherosklerose lagern sich Lipoproteine niedriger Dichte (LDL) in der Gefäßwand großer und mittelgroßer Arterien ab, wo sie oxidiert und anschließend von eingewanderten Makrophagen aufgenommen werden – es entstehen Schaumzellen. Dieser Prozess ist von Entzündungsreaktionen begleitet und führt zur Akkumulation von oxidiertem LDL sowie apoptotischen Zellen in der Gefäßwand. Sowohl oxidiertes LDL als auch apoptotische Zellen tragen sogenannte oxidationsspezifische Epitope (OSE), die als Gefahrenmuster vom angeborenen Immunsystem erkannt werden.

Unsere Hypothese ist, dass OSE zentrale Treiber der Entzündungsreaktion bei Atherosklerose sind. Deshalb untersuchen wir, wie Makrophagen OSE erkennen, und analysieren die funktionellen Konsequenzen dieser Erkennung für die Entwicklung atherosklerotischer Läsionen. Zentrale Fragestellungen betreffen die Identifikation der beteiligten Rezeptoren und Signalwege sowie die Entwicklung von Strategien zur gezielten Hemmung dieser spezifischen Entzündungsprozesse.

Natürliche Antikörper und das Komplementsystem in der Atherosklerose

Natürliche Antikörper sind keimbahnkodierte, präformierte Antikörper – meist der IgM-Klasse – die von einer spezialisierten Subpopulation der B1-Zellen gebildet werden. Sie spielen eine wichtige Rolle in der Erstabwehr gegen Mikroorganismen und erfüllen „Housekeeping“-Funktionen durch die Erkennung geschädigter körpereigener Strukturen. Natürliche IgM-Antikörper schützen Mäuse nachweislich vor atherosklerotischer Läsionsbildung, und Daten aus unserer Arbeitsgruppe zeigen, dass ein großer Teil dieser Antikörper eine Spezifität für OSE aufweist.

Laufende Projekte untersuchen die Mechanismen, über die natürliche IgM-Antikörper atheroprotektiv wirken – insbesondere ob die OSE-Erkennung dabei eine zentrale Rolle spielt. Parallel dazu entwickeln wir Strategien zur therapeutischen Induktion natürlicher IgM-Antikörper.

Kürzlich konnten wir zeigen, dass der Komplementregulator Faktor H (CFH) gezielt eine bestimmte Form von OSE erkennt und neutralisiert – sogenannte Malondialdehyd-Modifikationen. CFH ist ein zentraler Inhibitor der Komplementaktivierung, und genetische Varianten sind mit unterschiedlichen Erkrankungen assoziiert. Derzeit untersuchen wir, ob und wie diese neu entdeckte Funktion von CFH zur Atherosklerose und anderen entzündlichen Erkrankungen beiträgt.

Christoph Binder wurde 1973 in Wien geboren. Nach dem Medizinstudium an der Universität Wien, das er 1997 mit dem Doktorat abschloss, absolvierte er ein PhD-Studium an der University of California in San Diego, das er 2002 beendete. 2005 trat er in die Abteilung für Labormedizin der Medizinischen Universität Wien ein, wo er 2009 zum Professor für Atheroskleroseforschung berufen wurde. Seit 2006 ist er Principal Investigator am CeMM.

Christoph Binder ist Facharzt für Labormedizin und leitet eine Forschungsgruppe, die sich mit der Rolle immunologischer Mechanismen in der Atherosklerose beschäftigt – mit dem Ziel, daraus therapeutische Ansätze abzuleiten. Er beschrieb erstmals den atheroprotektiven Effekt einer Pneumokokken-Impfung sowie der natürlichen IgM-Antikörper T15/E06 (Binder et al., 2003). Seine Arbeitsgruppe konnte zeigen, dass bestimmte oxidationsspezifische Lipidperoxidationsprodukte Hauptziele natürlicher Antikörper (Chou et al., 2009) und von Komplementfaktor H (Weismann et al., 2011) sind. Weitere Studien identifizierten protektive Rollen und Mechanismen der Zytokine IL-5 (Binder et al., 2004) und IL-13 (Cardilo-Reis et al., 2012) sowie natürlicher IgM-Antikörper (Gruber et al., 2016; Tsiantoulas et al., 2017; Obermayer et al., 2020) bei der Atherothrombose. Jüngere Arbeiten befassen sich mit der Identifikation und Charakterisierung mitochondrialer extrazellulärer Vesikel (Puhm et al., 2019).

Christoph Binder wurde mit zahlreichen renommierten Stipendien und Preisen ausgezeichnet und ist Autor von über 130 wissenschaftlichen Publikationen, unter anderem in Nature Medicine und Nature.

Puhm F*, Afonyushkin T*, Resch U, Obermayer G, Rohde M, Penz T, Schuster M, Wagner G, Rendeiro AF, Melki I, Kaun C, Wojta J, Bock C, Jilma B, Mackman N, Boilard E, Binder CJ. Mitochondria Are a Subset of Extracellular Vesicles Released by Activated Monocytes and Induce Type I IFN and TNF Responses in Endothelial Cells. Circ Res. 2019 Jun 21;125(1):43-52. (abstract)

Tsiantoulas D, Sage AP, Göderle L, Ozsvar-Kozma M, Murphy D, Porsch F, Pasterkamp G, Menche J, Schneider P, Mallat Z, Binder CJ. B Cell-Activating Factor Neutralization Aggravates Atherosclerosis. Circulation. 2018 Nov 13;138(20):2263-2273. (abstract)

Binder CJ, Papac-Milicevic N, Witztum JL. Innate sensing of oxidation-specific epitopes in health and disease. Nat Rev Immunol. 2016 Aug;16(8):485-97. (abstract)

Gruber S, Hendrikx T, Tsiantoulas D, Ozsvar-Kozma M, Göderle L, Mallat Z, Witztum JL, Shiri-Sverdlov R, Nitschke L, Binder CJ. Sialic Acid-Binding Immunoglobulin-like Lectin G Promotes Atherosclerosis and Liver Inflammation by Suppressing the Protective Functions of B-1 Cells. Cell Rep. 2016 Mar 15;14(10):2348-61. (abstract)

Cardilo-Reis L, Gruber S, Schreier SM, Drechsler M, Papac-Milicevic N, Weber C, Wagner O, Stangl H, Soehnlein O, Binder CJ. Interleukin-13 protects from atherosclerosis and modulates plaque composition by skewing the macrophage phenotype. EMBO Mol Med. 2012 Oct;4(10):1072-86. (abstract)

Weismann D, Hartvigsen K, Lauer N, Bennett KL, Scholl HP, Charbel Issa P, Cano M, Brandstätter H, Tsimikas S, Skerka C, Superti-Furga G, Handa JT, Zipfel PF, Witztum JL, Binder CJ. Complement factor H binds malondialdehyde epitopes and protects from oxidative stress. Nature. 2011 Oct 5;478(7367):76-81. (abstract)

Chou MY, Fogelstrand L, Hartvigsen K, Hansen LF, Woelkers D, Shaw PX, Choi J, Perkmann T, Bäckhed F, Miller YI, Hörkkö S, Corr M, Witztum JL, Binder CJ. Oxidation-specific epitopes are dominant targets of innate natural antibodies in mice and humans. J Clin Invest. 2009 May;119(5):1335-49. (abstract)

Binder CJ, Hörkkö S, Dewan A, Chang MK, Kieu EP, Goodyear CS, Shaw PX, Palinski W, Witztum JL, Silverman GJ. Pneumococcal vaccination decreases atherosclerotic lesion formation: molecular mimicry between Streptococcus pneumoniae and oxidized LDL. Nat Med. 2003 Jun;9(6):736-43. (abstract)

Binder CJ, Chang MK, Shaw PX, Miller YI, Hartvigsen K, Dewan A, Witztum JL. Innate and acquired immunity in atherogenesis. Nat Med. 2002 Nov;8(11):1218-26. (abstract)