Joanna Loizou

Das menschliche Genom ist kontinuierlich endogenen und exogenen Quellen von DNA-Schäden ausgesetzt. DNA-Reparaturmechanismen sichern die Integrität des großen eukaryotischen Genoms, indem sie die Mutationsrate minimieren. Unser Interesse gilt der Erforschung der verschiedenen hochwirksamen DNA-Reparaturwege, die trotz funktioneller Überlappungen unterschiedliche Spezifitäten aufweisen und evolutionär konserviert sind. Während somatische Defekte in DNA-Reparaturgenen zur Krebsentstehung und anderen schweren Erkrankungen beitragen, führen Keimbahnmutationen in entsprechenden Genen zu spezifischen Defekten, die die Ursache seltener Erbkrankheiten darstellen. Unser Ziel ist es, die genetischen Wechselwirkungen und das komplexe Zusammenspiel von DNA-Schäden und Reparaturmechanismen zu entschlüsseln – mit der langfristigen Perspektive, rationale therapeutische Strategien zu entwickeln.

Folgen von DNA-Schäden und -Reparatur für mutationale Signaturen im Genom
Somatische Mutationen entstehen als Folge verschiedener mutagener Prozesse im Zusammenhang mit DNA-Schäden und deren Reparatur. Die jeweilige Mutationssignatur spiegelt die Intensität und Dauer der Einwirkung dieser Prozesse wider. Unser Ziel ist es, systematisch zu kartieren, wie verschiedene DNA-Schadens- und Reparaturprozesse zur Entstehung mutationaler Signaturen beitragen – und damit den Einfluss genetischer und umweltbedingter Faktoren auf die genomische Stabilität besser zu verstehen.

Synthetisch letale und vitale Wechselwirkungen
Komplexe genetische Interaktionen sind ein zentrales Thema der Forschung an Modellorganismen. Besonders die Konzepte der synthetischen Letalität und synthetischen Vitalität sind von Interesse, da der Defekt eines bestimmten zellulären Signalwegs die Empfindlichkeit oder Widerstandsfähigkeit gegenüber dem Verlust eines anderen Gens beeinflussen kann. Mithilfe genomweiter Methoden, einschließlich CRISPR-Screens, identifizieren wir neue therapeutische Angriffspunkte. Unsere Hypothese ist, dass durch die systematische Untersuchung genetischer, proteomischer und chemischer Parameter neue regulatorische Netzwerke der DNA-Reparatur entdeckt werden können.

Reparatur von CRISPR-Cas9-induzierten DNA-Doppelstrangbrüchen
Doppelstrangbrüche der DNA werden hauptsächlich über zwei Mechanismen repariert: den fehleranfälligen nicht-homologen Endzusammenfügen (NHEJ) und die fehlerfreie homologe Rekombination (HR). Das Enzym Cas9, das gezielt solche Brüche erzeugt, wird in der Genomeditierung breit eingesetzt. Während große Fortschritte bei der Anwendung von CRISPR-Cas9 erzielt wurden, ist bislang wenig über die zellulären Reparaturmechanismen bekannt, die auf Cas9-induzierte DNA-Schäden folgen. Unsere Forschung zielt darauf ab, den Beitrag verschiedener DNA-Reparaturwege zur Auflösung dieser Brüche zu verstehen – insbesondere in Abhängigkeit von der eingesetzten Cas9-Variante.

Die erfolgreiche Umsetzung dieser Forschungsvorhaben verspricht bedeutende Beiträge zum Verständnis der DNA-Reparatur und der mit ihr assoziierten Krankheiten.

Joanna Loizou ist seit 2011 Teil von CeMM und wechselte 2020 an die Medizinische Universität Wien, wo sie als Adjunct Principal Investigator CeMM weiterhin verbunden ist. Sie absolvierte ihr Grundstudium im Vereinigten Königreich, wohin sie aus Zypern zog, und promovierte an der University of Manchester mit einer Arbeit zu DNA-Reparaturmechanismen. Es folgten Postdoc-Stationen an der International Agency for Research on Cancer (IARC) der WHO in Frankreich und am London Research Institute (LRI) von Cancer Research UK.

Joanna Loizous Forschungsgruppe untersucht, wie Zellen auf DNA-Schäden reagieren und diese reparieren, um genomische Stabilität zu erhalten und Tumorentstehung sowie seltene Erbkrankheiten zu verhindern. 2020 wurde sie mit einem ERC Synergy Grant ausgezeichnet und erhielt im selben Jahr den Johann Wilhelm Ritter von Mannagetta-Preis für Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften.

Owusu M, Bannauer P, Ferreira da Silva J, Mourikis TP, Jones A, Májek P, Caldera M, Wiedner M, Lardeau CH, Mueller AC, Menche J, Kubicek S, Ciccarelli FD, Loizou JI. Mapping the Human Kinome in Response to DNA Damage. Cell Rep. 2019 Jan 15;26(3):555-563.e6. (abstract)

Velimezi G, Robinson-Garcia L, Muñoz-Martínez F, Wiegant WW, Ferreira da Silva J, Owusu M, Moder M, Wiedner M, Rosenthal SB, Fisch KM, Moffat J, Menche J, van Attikum H, Jackson SP, Loizou JI. Map of synthetic rescue interactions for the Fanconi anemia DNA repair pathway identifies USP48. Nat Commun. 2018 Jun 11;9(1):2280.(abstract)

Zou X, Owusu M, Harris R, Jackson SP, Loizou JI, Nik-Zainal S. Validating the concept of mutational signatures with isogenic cell models. Nat Commun. 2018 May 1;9(1):1744. (abstract)

Mazouzi A, Battistini F, Moser SC, Ferreira da Silva J, Wiedner M, Owusu M, Lardeau CH, Ringler A, Weil B, Neesen J, Orozco M, Kubicek S, Loizou JI. Repair of UV-Induced DNA Damage Independent of Nucleotide Excision Repair Is Masked by MUTYH. Mol Cell. 2017 Nov 16;68(4):797-807.e7. (abstract)

Moder M, Velimezi G, Owusu M, Mazouzi A, Wiedner M, Ferreira da Silva J, Robinson-Garcia L, Schischlik F, Slavkovsky R, Kralovics R, Schuster M, Bock C, Ideker T, Jackson SP, Menche J, Loizou JI. Parallel genome-wide screens identify synthetic viable interactions between the BLM helicase complex and Fanconi anemia. Nat Commun. 2017 Nov 1;8(1):1238. (abstract)

Loizou JI, Sancho R, Kanu N, Bolland DJ, Yang F, Rada C, Corcoran AE, Behrens A. ATMIN is required for maintenance of genomic stability and suppression of B cell lymphoma. Cancer Cell. 2011 May 17;19(5):587-600. doi: 10.1016/j.ccr.2011.03.022. (abstract)

Murr R, Loizou JI, Yang YG, Cuenin C, Li H, Wang ZQ, Herceg Z. Histone acetylation by Trrap-Tip60 modulates loading of repair proteins and repair of DNA double-strand breaks. Nat Cell Biol. 2006 Jan;8(1):91-9. (abstract)

Loizou JI, El-Khamisy SF, Zlatanou A, Moore DJ, Chan DW, Qin J, Sarno S, Meggio F, Pinna LA, Caldecott KW. The protein kinase CK2 facilitates repair of chromosomal DNA single-strand breaks. Cell. 2004 Apr 2;117(1):17-28. (abstract)