Robert Kralovics

Myeloische Neoplasien sind eine Gruppe klonaler, von Stammzellen ausgehender Erkrankungen der Hämatopoese. Die Klonalität von Stammzellen wird durch genetische Veränderungen ausgelöst – darunter Translokationen oder Inversionen von Chromosomen, Deletionen und Amplifikationen genomischer Regionen sowie Punktmutationen einzelner Gene. Die Mehrzahl dieser Mutationen sind sogenannte Passenger-Mutationen, einige wenige können jedoch dem Stammzellklon einen selektiven Vorteil verschaffen. Solche Driver-Mutationen führen zur klonalen Expansion mutierter Zellen und verleihen diesen häufig einen Wettbewerbsvorteil gegenüber gesunden Zellen im Knochenmarksmilieu.

Unsere Forschungsgruppe untersucht genomische Veränderungen, die zur klonalen Expansion hämatopoetischer Stammzellen in myeloischen Neoplasien führen, sowie Mutationen, die eine familiäre Prädisposition für hämatologische Erkrankungen bewirken können. Mittels Next-Generation-Sequencing (NGS) von Patientenproben identifizieren wir solche Mutationen und weitere genetische Faktoren, die zur Krebsentstehung und -progression beitragen könnten – mit dem Ziel, frühzeitigere Diagnosen zu ermöglichen und personalisierte Therapien zu unterstützen. Darüber hinaus erforschen wir therapeutische Ansätze, die die klonale Evolution und das Fortschreiten der Erkrankung verhindern könnten.

Hochauflösende Genomanalyse bei Leukämie

Während der Zellteilung von Tumorzellen häufen sich Mutationen an, die an Tochterzellen weitergegeben werden. Die meisten dieser neu erworbenen genetischen Veränderungen haben keinen funktionellen Vorteil für die Krebszelle – einige wenige jedoch verschaffen der Zelllinie einen selektiven Vorteil und formen so das Leukämie-Genom im gegebenen Umfeld.

Wir analysieren die genomische Architektur leukämischer Zellen bei Patient:innen mit unterschiedlichen Leukämieformen. Dazu nutzen wir hochauflösende Methoden wie die Genome-Wide Human SNP 6.0 Arrays zur Detektion größerer genomischer Aberrationen sowie Next-Generation-Sequencing-Technologien zur Erfassung des detaillierten Mutationsprofils. Diese umfassende Herangehensweise erlaubt uns Einblicke in die Mechanismen der Krankheitsentstehung und -progression.

CALR-Mutationen bei MPN

Kürzlich konnten wir neuartige Mutationen im CALR-Gen bei Patient:innen mit myeloproliferativen Neoplasien (MPN) identifizieren. Der Mechanismus, durch den diese Mutationen zur Entstehung von MPN beitragen, ist jedoch bislang unklar. Um dies näher zu untersuchen, verwenden wir verschiedene Zelllinien und generieren Mausmodelle, die die mutierten Proteine exprimieren. Diese Modelle sollen ein besseres Verständnis der biologischen Auswirkungen der CALR-Mutationen ermöglichen und damit neue therapeutische Ansätze für betroffene MPN-Patient:innen fördern.

Robert Kralovics ist seit 2006 Principal Investigator am CeMM und seit 2017 Gruppenleiter an der Medizinischen Universität Wien. Er absolvierte ein Studium der Molekularbiologie und Genetik an der Comenius-Universität und promovierte im Fach Genomik am Institut für Biophysik der Akademie der Wissenschaften der Tschechischen Republik. Seine postdoktorale Ausbildung absolvierte er in der Arbeitsgruppe von Josef Prchal an der University of Alabama in Birmingham (USA), wo er sich auf die Genetik myeloproliferativer Erkrankungen spezialisierte.

Im Jahr 2000 wurde er Assistant Professor an der Baylor College of Medicine in Houston. 2001 übernahm er eine Projektleiterposition in der Forschungsgruppe von Radek Skoda in Basel. Seine Forschung konzentriert sich auf myeloproliferative Neoplasien (MPN) und myeloische Erkrankungen im Allgemeinen. Zu seinen wichtigsten wissenschaftlichen Beiträgen zählen die Identifizierung krankheitsverursachender Mutationen im JAK2-Kinase-Gen (V617F) im Jahr 2005 sowie im CALR-Gen (Calreticulin) im Jahr 2013.

Robert Kralovics nutzt moderne genomische Methoden, um neue therapeutische Strategien für MPN zu entwickeln. Ziel seiner Forschung ist es, besser zu verstehen, wie genetische Variabilität zur Entstehung von MPN beiträgt und wie dieses Wissen für personalisierte Therapieansätze genutzt werden kann.

Schischlik F, Jäger R, Rosebrock F, Hug E, Schuster M, Holly R, Fuchs E, Milosevic Feenstra JD, Bogner E, Gisslinger B, Schalling M, Rumi E, Pietra D, Fischer G, Faé I, Vulliard L, Menche J, Haferlach T, Meggendorfer M, Stengel A, Bock C, Cazzola M, Gisslinger H, Kralovics R. Mutational landscape of the transcriptome offers putative targets for immunotherapy of myeloproliferative neoplasms. Blood. 2019 Jul 11;134(2):199-210. (abstract)

Nivarthi H, Chen D, Cleary C, Kubesova B, Jäger R, Bogner E, Marty C, Pecquet C, Vainchenker W, Constantinescu SN, Kralovics R. Thrombopoietin receptor is required for the oncogenic function of CALR mutants. Leukemia. 2016 Aug;30(8):1759-63. (abstract)

Milosevic Feenstra JD, Nivarthi H, Gisslinger H, Leroy E, Rumi E, Chachoua I, Bagienski K, Kubesova B, Pietra D, Gisslinger B, Milanesi C, Jäger R, Chen D, Berg T, Schalling M, Schuster M, Bock C, Constantinescu SN, Cazzola M, Kralovics R. Whole-exome sequencing identifies novel MPL and JAK2 mutations in triple-negative myeloproliferative neoplasms. Blood. 2016 Jan 21;127(3):325-32. (abstract)

Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan AS, Nivarthi H, Rumi E, Milosevic JD, Them NC, Berg T, Gisslinger B, Pietra D, Chen D, Vladimer GI, Bagienski K, Milanesi C, Casetti IC, Sant'Antonio E, Ferretti V, Elena C, Schischlik F, Cleary C, Six M, Schalling M, Schönegger A, Bock C, Malcovati L, Pascutto C, Superti-Furga G, Cazzola M, Kralovics R. Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms. N Engl J Med. 2013 Dec 19;369(25):2379-90. (abstract)

Milosevic JD, Puda A, Malcovati L, Berg T, Hofbauer M, Stukalov A, Klampfl T, Harutyunyan AS, Gisslinger H, Gisslinger B, Burjanivova T, Rumi E, Pietra D, Elena C, Vannucchi AM, Doubek M, Dvorakova D, Robesova B, Wieser R, Koller E, Suvajdzic N, Tomin D, Tosic N, Colinge J, Racil Z, Steurer M, Pavlovic S, Cazzola M, Kralovics R. Clinical significance of genetic aberrations in secondary acute myeloid leukemia. Am J Hematol. 2012 Nov;87(11):1010-6. (abstract)

Klampfl T, Harutyunyan A, Berg T, Gisslinger B, Schalling M, Bagienski K, Olcaydu D, Passamonti F, Rumi E, Pietra D, Jäger R, Pieri L, Guglielmelli P, Iacobucci I, Martinelli G, Cazzola M, Vannucchi AM, Gisslinger H, Kralovics R. Genome integrity of myeloproliferative neoplasms in chronic phase and during disease progression. Blood. 2011 Jul 7;118(1):167-76. (abstract)

Harutyunyan A, Klampfl T, Cazzola M, Kralovics R. p53 lesions in leukemic transformation. N Engl J Med. 2011 Feb 3;364(5):488-90. (abstract)

Olcaydu D, Harutyunyan A, Jäger R, Berg T, Gisslinger B, Pabinger I, Gisslinger H, Kralovics R. A common JAK2 haplotype confers susceptibility to myeloproliferative neoplasms. Nat Genet. 2009 Apr;41(4):450-4.(abstract)

Kralovics R, Passamonti F, Buser AS, Teo SS, Tiedt R, Passweg JR, Tichelli A, Cazzola M, Skoda RC. A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders. N Engl J Med. 2005 Apr 28;352(17):1779-90. (abstract)