News

Viele Krankheiten werden von Proteinen verursacht, die sich mit herkömmlichen Medikamenten nur schwer oder gar nicht hemmen lassen. Anstatt ihre Aktivität zu blockieren, verfolgt der therapeutische Einsatz der „molekularen Kleber“ das Ziel, diese Proteine vollständig aus der Zelle zu entfernen – indem das zelleigene Abbausystem genutzt wird. In einer neuen Studie haben Forschende des CeMM, AITHYRA und Scripps Research Institute nun eine systematische Methode entwickelt, um solche proteinabbauenden Wirkstoffe in großem Maßstab zu finden. Der Ansatz, veröffentlicht in Nature Chemical Biology (DOI: 10.1038/s41589-025-02137-2), eröffnet einen vielversprechenden neuen Weg für Therapien gegen Erkrankungen wie bestimmte aggressive Formen der Leukämie. 

Zellen überwachen und recyceln ihre Proteine kontinuierlich über ein streng reguliertes Entsorgungssystem. Proteine, die nicht mehr benötigt werden, werden markiert und von spezialisierter zellulärer Maschinerie abgebaut. Jüngste Fortschritte in der Wirkstoffforschung zielen darauf ab, dieses System gezielt umzulenken und auf krankheitsrelevante Zielproteine auszurichten.

Dieser Ansatz beruht auf sogenannten molekularen Klebern – kleinen Molekülen, die Wechselwirkungen zwischen Proteinen auslösen, die normalerweise nicht miteinander interagieren. Gelingt es, ein krankheitsverursachendes Protein mit einem zellulären Abbauenzym in Kontakt zu bringen, wird es von der Zelle selektiv eliminiert.

Bislang wurden die meisten molekularen Kleber jedoch zufällig entdeckt, was ihre breitere therapeutische Anwendung eingeschränkt hat.

Großskalige Chemie trifft zellbasierte Testsysteme

Die neue Methode, entwickelt von den Teams um Georg Winter (Wissenschaftlicher Direktor am AITHYRA Research Institute for Biomedical Artificial Intelligence und Adjunct Principal Investigator am CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin in Wien) und Michael Erb (Associate Professor am Scripps Research Institute in La Jolla, Kalifornien), gibt der Entdeckung neuer Kleber ein System: Ausgehend von einem kleinen Molekül, das bereits an ein Zielprotein bindet, erzeugten die Forschenden tausende chemische Varianten, indem sie systematisch unterschiedliche molekulare Bausteine anhängten. Jede Variante verändert die Oberfläche des Proteins ein wenig und kann so zu neuen Wechselwirkungen mit anderen Proteinen führen.

Eine entscheidende Stärke der Studie ist, dass diese Verbindungen ohne vorherige Reinigung direkt in lebenden Zellen getestet wurden – inklusive einer empfindlichen Nachweismethode, die anzeigt, ob das Zielprotein abgebaut wurde. Auf diese Weise konnten aktive Verbindungen rasch aus einer großen Anzahl chemischer Varianten herausgefischt werden.

„Unser Ansatz kombiniert Hochdurchsatz-Chemie mit funktionellen Tests in Zellen“, sagt Muñoz i Ordono, Co-Erstautor der Studie und Doktorand im Labor von Georg Winter. „So können wir chemische Vielfalt in einem bislang nicht praktikablen Maßstab untersuchen und gleichzeitig unmittelbar erkennen, welche Verbindungen den gewünschten biologischen Effekt haben.“

Selektiver Abbau für Leukämie-Protein

Als Machbarkeitsnachweis konzentrierten sich die Forschenden auf ENL, ein Protein, das eine zentrale Rolle bei bestimmten Formen der akuten Leukämie spielt. Unter mehreren tausend getesteten Verbindungen identifizierte das Team ein Molekül, das den Abbau von ENL in Leukämiezellen effizient und selektiv auslöst.

Weitere Analysen zeigten, dass die Verbindung hauptsächlich ENL- sowie nachgeschaltete, von diesem Protein kontrollierte Genprogramme beeinflusst, was zu einer deutlichen Verringerung des Wachstums ENL-abhängiger Leukämiezellen führt. Zudem wurde deutlich, dass die Verbindung über einen Mechanismus wirkt, der typisch für molekulare Kleber ist: Anstatt stark an alle Interaktionspartner zu binden, bindet es zunächst an ENL und erzeugt dann eine neue Interaktionsoberfläche, die eine zelluläre Ubiquitin-Ligase rekrutiert, welche ENL für den Abbau markiert.

„Dieser ‚kooperativ‘ genannte Wirkmechanismus macht molekulare Klebstoffe sowohl wirkungsvoll als auch selektiv“, erklärt Winter. „Die Verbindung wird nur im richtigen molekularen Kontext aktiv, was dazu beiträgt, unerwünschte Effekte zu begrenzen.“

Systematische Entdeckung molekularer Klebstoffe

Über das konkrete Beispiel von ENL hinaus demonstriert die Studie, die in der Zeitschrift Nature Chemical Biology (DOI: 10.1038/s41589-025-02137-2) veröffentlicht wurde, eine breit anwendbare Entdeckungsstrategie. Durch die Kombination von Hochdurchsatz-Chemie mit funktionellem Screening in Zellen zeigen die Forschenden, wie sich die Entdeckung molekularer Kleber von einem zufallsbasierten in einen systematischen Prozess überführen lässt.

„Unser Ziel ist es, durch Nähe induzierende Wirkstoffe systematisch und skalierbar auffindbar zu machen“, sagt Winter. „Langfristig könnte dies völlig neue therapeutische Möglichkeiten für Proteine eröffnen, die bislang als unangreifbar galten.“

###

Die Studie „High-throughput ligand diversification to discover chemical inducers of proximity“ erschien in der Zeitschrift Nature Chemical Biology am 16. Februar 2026. DOI: 10.1038/s41589-025-02137-2

Förderung: Diese Arbeit wurde von der Österreichischen Akademie der Wissenschaften unterstützt, einschließlich der Basisfinanzierung für das CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin und AITHYRA, sowie vom European Research Council (ERC), dem Österreichischen Wissenschaftsfonds (FWF) und dem Wiener Wissenschafts-, Forschungs- und Technologiefonds (WWTF). Weitere Unterstützung erfolgte durch die Innovative Medicines Initiative 2 Joint Undertaking (EUbOPEN), die Ono Pharma Foundation, die Baxter Foundation, den Boehringer Ingelheim Fonds, die Boehringer Ingelheim Stiftung, die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), die Japan Society for the Promotion of Science (JSPS), die U.S. National Institutes of Health (NIH) sowie die U.S. National Science Foundation (NSF).