Florian Grebien

Wir untersuchen die molekularen Mechanismen, die zur Entstehung und Progression pädiatrischer Leukämien führen, mit dem Ziel, neue Angriffspunkte für die Therapie von Krebserkrankungen im Kindesalter zu identifizieren. Mithilfe eines breiten Spektrums modernster Technologien analysieren wir, wie genetische Mutationen zur Krebsentstehung beitragen, und erforschen innovative therapeutische Ansätze, um diese Veränderungen gezielt als potenzielle Angriffspunkte für Medikamente nutzbar zu machen.

Leukämien sind hämatologische Krebserkrankungen, die weiße Blutzellen betreffen. Sie zeichnen sich durch eine rasche Anhäufung abnormer Zellen aus, die die normale Blutbildung stören. Pädiatrische Leukämien wie die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) und die akute myeloische Leukämie (AML) verlaufen oft sehr aggressiv und sprechen nur begrenzt auf bestehende Therapien an. Leukämie-assoziierte Onkoproteine entstehen häufig durch Mutationen in Genen, die Transkriptionsfaktoren oder epigenetische Regulatoren codieren.

Wir gehen davon aus, dass die transformierenden Eigenschaften dieser Onkoproteine in spezifischen Netzwerken physikalischer, genetischer und epigenetischer Wechselwirkungen mit zentralen Effektorproteinen und -genen verankert sind. Die funktionelle Analyse dieser onkogenen Signalnetzwerke liefert neue Erkenntnisse über zelluläre Prozesse, die im Verlauf der Leukämieentstehung und -aufrechterhaltung gezielt manipuliert werden.

Das Ziel unserer Forschung ist eine umfassende Untersuchung der Mechanismen, mit denen Leukämie-assoziierte Fusionsproteine und andere Onkoproteine zur Krebsentstehung beitragen – mit dem langfristigen Ziel, neue Ansatzpunkte für eine präzisionsmedizinische Therapie von Leukämien zu identifizieren. In unserem Labor analysieren wir die zellulären und molekularen Wirkungen von Leukämie-Onkoproteinen mithilfe fortschrittlicher Methoden, darunter Transkriptomik, Proteomik, funktionelle Genomik und hochauflösende Bildgebung.

Fusionsonkoproteine

Chromosomale Umlagerungen führen häufig zur Bildung von Fusionsproteinen, die als starke Treiber der Krebsentstehung wirken können. Diese neomorphen Proteinvarianten weisen veränderte biologische Eigenschaften auf und stellen vielversprechende therapeutische Zielstrukturen in der pädiatrischen Krebsforschung dar. Fusionsproteine sind kennzeichnend für viele kindliche Leukämien und dienen häufig zur Einteilung krankheitsspezifischer Subtypen. Wir erforschen, wie solche Fusionsproteine zelluläre Strukturen und Prozesse für onkogene Transkriptionsprogramme umfunktionieren – im Rahmen eines multidisziplinären onkologischen Forschungsansatzes.

Methoden und Modelle

Trotz großer Fortschritte in der Krebsgenomik ist bisher unzureichend verstanden, wie molekulare Veränderungen bei Leukämie funktionell in übergeordnete zelluläre Strukturen eingebunden sind, um onkogene Programme zu aktivieren. Durch die Kombination neuer Leukämiezelllinien und Tiermodelle mit modernster Proteomik, Epigenomik und Transkriptomik führen wir eine umfassende funktionelle Charakterisierung von Leukämie-relevanten Onkoproteinen durch.

Genome-weite CRISPR/Cas9-Screens liefern dabei den funktionellen Kontext für biochemische und molekulare Beobachtungen. Mithilfe gezielter Protein-Degradation analysieren wir die Wirkungsdynamik von Leukämie-Onkoproteinen in zeitlich aufgelöster Weise. Hochauflösende Bildgebung ihrer subzellulären Lokalisation ermöglicht Rückschlüsse auf den zellulären Kontext der Proteinwirkung. Diese Untersuchungen werden durch funktionelle Studien in Mausmodellen und in primären humanen Leukämieproben ergänzt, um molekulare Schwachstellen zu identifizieren, die mit spezifischen onkogenen Mutationen bei pädiatrischer Leukämie verknüpft sind.

Florian Grebien promovierte 2007 an der Medizinischen Universität Wien unter gemeinsamer Betreuung von Ernst Müllner (MedUni Wien) und Hartmut Beug (Research Institute of Molecular Pathology, IMP). In seiner Dissertation untersuchte er die Rolle von Signalwegen bei der Differenzierung von Erythrozyten. Für seine Postdoc-Zeit wechselte er in das Labor von Giulio Superti-Furga am CeMM. Dort identifizierte er mithilfe zellbiologischer, biochemischer und chemisch-biologischer Ansätze molekulare Mechanismen onkoproteingetriebener Leukämien.

Von 2014 bis 2018 leitete Florian Grebien eine Forschungsgruppe am Ludwig Boltzmann Institut für Krebsforschung (LBI-CR) in Wien und wurde in dieser Zeit mit einem ERC Starting Grant gefördert. Im Januar 2018 wurde er als Professor und Institutsvorstand für Medizinische Biochemie an die Veterinärmedizinische Universität Wien berufen. Seit Februar 2023 ist Florian Grebien Principal Investigator am St. Anna Kinderkrebsforschungsinstitut (CCRI) und seit Oktober 2023 Adjunct PI am CeMM. Seine Forschung konzentriert sich auf die molekularen Mechanismen onkoproteinvermittelter Leukämien.