Barbara Maier

Tumorimmunologie und das Tumormikromilieu

Unsere Forschungsgruppe untersucht die komplexen Immuninteraktionen im Tumormikromilieu (TME) solider Tumoren, mit einem besonderen Fokus auf Mechanismen der Immunsuppression und Immunflucht. Unser übergeordnetes Ziel ist es, die derzeitigen Grenzen der Krebsimmuntherapie zu überwinden, indem wir neue Strategien entwickeln, die gezielt bestimmte Immunzellpopulationen umprogrammieren, um eine robuste, tumorspezifische Immunantwort zu fördern.

Wir arbeiten an der Entwicklung der nächsten Generation von Immuntherapien durch gezielte Modulation antigenpräsentierender Zellen (APCs) und anderer zentraler Komponenten des Immunsystems. Zentrale Fragestellungen unserer Forschung sind:

• Wie können wir APCs so beeinflussen, dass sie wirksame tumorspezifische T-Zell-Antworten auslösen?
• Welche APC-Phänotypen steuern die Polarisierung und Reaktivierung von T-Zellen am Tumorort?
• Wie tragen diese Interaktionen zur T-Zell-Erschöpfung bei – oder begrenzen sie diese?
• Was sind die Hauptursachen für die Dysfunktion von T-Zellen im Tumormilieu und in den drainierenden Lymphknoten?
• Welche Signalwege in tumorassoziierten myeloiden Zellen müssen gezielt werden, um Immunsuppression zu überwinden?

Zur Beantwortung dieser Fragen nutzen wir einen integrativen Ansatz, der Hochdurchsatz-Zellkultursysteme, in-vivo-Modelle, Einzelzelltranskriptomik und immunologische Profile patientenabgeleiteter Tumorproben kombiniert. 

Verständnis des Tumormikromilieus (TME)

Das Tumormikromilieu solider Tumoren ist ein stark immunsuppressives Umfeld, das durch Faktoren wie Zytokine, Hypoxie, Nährstoffmangel, metabolische Abfallprodukte, apoptotisches Zellmaterial und eine spezialisierte extrazelluläre Matrix geprägt ist. Diese Bedingungen beeinträchtigen die Funktion von Immun- und Stromazellen und ermöglichen es Tumoren, der Immunüberwachung zu entgehen.

Neben den Tumorzellen selbst tragen vielfältige Immunzellpopulationen – darunter Monozyten, Makrophagen, Fibroblasten, dendritische Zellen, regulatorische T-Zellen und erschöpfte T-Zellen – zur Ausbildung dieses immunsuppressiven Mikromilieus bei. Unsere Forschung konzentriert sich darauf, immunsuppressive myeloide Zelltypen gezielt anzugreifen und die Wirksamkeit etablierter Immuntherapien wie der Checkpoint-Blockade zu verbessern. Langfristig wollen wir die zellulären, molekularen und räumlichen Faktoren kartieren, die eine effektive Anti-Tumor-Immunität begünstigen oder hemmen. 

Antigenspezifische T-Zell-Antworten bei Krebs

Effektive, tumorgerichtete T-Zell-Antworten sind eine zentrale Voraussetzung für erfolgreiche Immuntherapien. In vielen Fällen jedoch erschöpfen sich T-Zellen im Tumormikromilieu und verlieren ihre Fähigkeit, Tumorzellen zu eliminieren. Solche erschöpften T-Zellen sind durch eine verringerte Zytokinproduktion, reduzierte zytotoxische Aktivität und eine Abhängigkeit von persistierender Antigenexposition gekennzeichnet.

Wir untersuchen, wie Interaktionen mit verschiedenen tumorassoziierten APCs die Differenzierung, Erschöpfung und Gedächtnisbildung von T-Zellen beeinflussen. Insbesondere erforschen wir, wie unterschiedliche APC-Subtypen und ihre Phänotypen die Qualität und Beständigkeit antigenspezifischer T-Zell-Antworten steuern – mit dem Ziel, die Reaktivierung von T-Zellen im Tumor gezielt zu verbessern. 

Checkpoint-Blockade bei soliden Tumoren

Immuncheckpoint-Inhibitoren, insbesondere gegen die PD-1/PD-L1-Achse, haben die Behandlungsmöglichkeiten bei Lungenkrebs und anderen soliden Tumoren grundlegend verändert. Dennoch sind ihre Wirkmechanismen noch nicht vollständig verstanden, und nur ein Teil der Patient:innen spricht auf diese Therapien an.

Neuere Studien deuten darauf hin, dass die PD-L1-Expression sowohl auf Tumorzellen als auch auf infiltrierenden Immunzellen eine Rolle für den Therapieerfolg spielt. Unsere Forschungsgruppe untersucht unter anderem:

• Welche APC-Typen maßgeblich zur Wirksamkeit von Checkpoint-Inhibitoren beitragen
• Ob eine effektive Immunantwort Interaktionen zwischen APCs und T-Zellen in den drainierenden Lymphknoten oder am Tumorort erfordert
• Welche Stadien der T-Zell-Entwicklung durch PD-1/PD-L1-Blockade beeinflusst werden

Durch die Aufklärung der immunologischen Mechanismen, die Therapieansprechen und -resistenz gegenüber der Checkpoint-Blockade bestimmen, wollen wir zur Entwicklung wirksamerer, personalisierter Immuntherapien beitragen.

Barbara Maier studierte Molekularbiologie an der Universität Wien und promovierte an der Medizinischen Universität Wien. Ihre Dissertation verfasste sie unter der Betreuung von Professorin Sylvia Knapp und widmete sich der Rolle von Typ-I-Interferonen bei Entzündungsprozessen in der Lunge. Im Fokus standen bakterielle Infektionen der Lunge und des Peritoneums sowie die protektiven oder schädigenden Effekte inflammatorischer Mediatoren in diesen Kontexten. Anschließend absolvierte sie ihre Postdoc-Ausbildung im Labor von Professorin Miriam Merad an der Icahn School of Medicine at Mount Sinai in New York (USA), wo sie umfassende Kenntnisse auf dem Gebiet der humanen Tumorimmunologie und der myeloiden Komponenten tumorassoziierter Immunsuppression erwarb. In ihrer zentralen Arbeit identifizierte sie ein regulatorisches Programm in dendritischen Zellen von Patient:innen mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom, validierte funktionell mehrere dieser regulatorischen Moleküle und zeigte, dass die gezielte Modulation dieses Programms zu einer verbesserten Tumorkontrolle führen kann. Barbara Maier ist seit Januar 2021 Principal Investigator am CeMM. Ihre Forschungsgruppe beschäftigt sich mit Tumorimmunologie, insbesondere mit der Dynamik von Interaktionen zwischen antigenpräsentierenden Zellen und T-Zellen im Tumormikromilieu sowie in tumor-drainierenden Lymphknoten. Dabei untersucht sie, wie tumorassoziierte Phänotypen antigenpräsentierender Zellen die Qualität tumorspezifischer T-Zell-Antworten beeinflussen.